康寧認證實驗室：方法學、全合成及工業(yè)相關靶標制備的典型實例綜述Ⅱ

更新時間：2025-07-30 點擊次數(shù)：384

研究背景：

“Phosphorus mirabilis"，拉丁語意為“奇跡般的光明使者"，這是1669年德國商人Brand在尋找點金石時偶然發(fā)現(xiàn)的白色發(fā)光物質(zhì)——磷的最初稱謂。

磷，這個與氮同族的非金屬元素，不僅是構成生命（如DNA, RNA, ATP及細胞膜磷脂）不可或缺的核心元素，其衍生物更是在現(xiàn)代化學工業(yè)中扮演著舉足輕重的角色，比如：

農(nóng)用化學品：約95%的磷用于生產(chǎn)化肥，支撐著全球農(nóng)業(yè)。但磷礦石的不可再生性也引發(fā)了對“磷峰值"和可持續(xù)利用的深切關注。
醫(yī)藥與材料：從抗HIV藥物、骨質(zhì)疏松治療劑到高血壓藥物，再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反應、Staudinger反應、Mitsunobu反應等經(jīng)典反應的試劑，以及各種有機金屬配合物的配體，有機磷化合物的身影無處不在。

圖 1多種具有研究價值的天然與合成有機磷化合物化學結構

康寧歐洲認證實驗室，來自比利時列日大學 Jean-Christophe M. Monbaliu 教授團隊在 European Journal of Organic Chemistry 上發(fā)表了一篇題為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要綜述 (Very Important Paper)，系統(tǒng)總結了連續(xù)流動有機磷化學的最新進展。

小編從眾多案例中精挑細選，整理出一些經(jīng)典案例，期待與大家共同分享與交流。今天繼續(xù)為大家介紹第二篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成。

點擊前文回顧：

第一篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成

有機磷試劑介導的連續(xù)流動反應

本章討論由有機磷衍生物促進的連續(xù)流動反應。本節(jié)結構分為四個主要小節(jié)，即膦、亞膦酸酯、膦酸酯和膦酸介導的轉化反應。最后一節(jié)回顧了二苯基膦酰疊氮化物（DPPA）作為疊氮化試劑在連續(xù)工藝中的制備與應用。

膦試劑介導的反應

Mitsunobu反應：Eli Lilly公司報道了利用流動技術進行Mitsunobu反應，作為抗抑郁藥氟西汀合成的關鍵步驟，實現(xiàn)了高效和高產(chǎn)率。

圖11基于Mitsunobu反應的氟西汀連續(xù)流生產(chǎn)工藝

還原反應：TCEP作為還原劑，在微流控條件下用于多肽的天然化學連接（NCL），高效制備環(huán)肽。

圖12 采用TCEP作為還原劑的連續(xù)流天然化學連接法合成環(huán)肽工藝

亞磷酸酯介導的反應

還原反應：在抗抑郁與麻醉劑氯胺酮(Ketamine)的流動合成中，其關鍵羥基化步驟利用P(OEt)3作為還原劑，在O2/堿性條件下將酮轉化為α-羥基酮，整個多步過程可在流動體系中串聯(lián)完成。

圖13 (a) 采用P(OEt)3作為還原劑的酮類化合物還原反應體系MB代表氫氧化物或醇鹽堿，M為對應抗衡離子 (b) 用于制備API氯胺酮及其衍生物的連續(xù)流可串聯(lián)羥基化工藝

膦酸酯介導的反應

Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)烯化：流動條件下，從醛/酮和膦酸酯制備烯烴。在(-)-奧司他韋全合成中應用了多米諾邁克爾-分子內(nèi)霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應。

圖14用于制備奧司他韋(-)的全串聯(lián)連續(xù)流工藝，包含多米諾Michael-分子內(nèi)HWE反應

Seyferth-Gilbert同系化：利用Ohira-Bestmann試劑，在流動條件下將醛轉化為炔烴，并可與疊氮化物進行Huisgen環(huán)加成串聯(lián)制備三氮唑，體系中集成固定化清除劑簡化純化。

圖15 (a) 采用Ohira-Bestmann試劑制備炔烴衍生物的連續(xù)流系統(tǒng) (b) 以醛為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝 (c) 以醇為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝

磷酸介導的反應

2011年，Belder等人研究了在微流控條件下采用手性磷酸催化劑實現(xiàn)不對稱有機催化的應用。該微流控裝置還具備在線對映體分離及在線質(zhì)譜（MS）分析功能。該系統(tǒng)實現(xiàn)了多種手性催化劑在不對稱合成中的快速篩選。

圖16有機催化的Mannich反應集成于帶有在線電泳及后續(xù)質(zhì)譜檢測的微芯片中

二苯基磷酰疊氮 (DPPA) 的制備與應用

DPPA的制備：Jensen課題組開發(fā)了DPPA的連續(xù)流動安全制備方法，采用DPPCl與NaN3在相轉移催化劑作用下的兩相反應，結合在線紅外監(jiān)測和膜分離器，日產(chǎn)量可達6kg。

圖17紅外監(jiān)控連續(xù)流法制備二苯基磷酰疊氮化物

DPPA的應用 (Curtius重排)：流動條件下，羧酸與DPPA反應生成酰基疊氮，原位熱解發(fā)生Curtius重排得到異氰酸酯，再被親核試劑捕獲生成氨基甲酸酯、脲等。

圖18采用二苯基磷酰疊氮化物作為疊氮化試劑的連續(xù)流Curtius重排反應制備氨基甲酸酯、脲類及氨基脲衍生物

該策略被廣泛應用于多種藥物中間體和活性分子的合成，如乙酰輔酶A羧化酶抑制劑前體、Bromosporine類似物前體、PARP-1抑制劑、CCR1拮抗劑等，流動化學極大地提升了這類高危反應的安全性。

展望：機遇與挑戰(zhàn)并存

有機磷化學的重要性不言而喻，從基礎研究到工業(yè)應用，其觸角已延伸至國計民生的方方面面。連續(xù)流動化學以其獨特的優(yōu)勢，正在為這個經(jīng)典領域注入新的活力：

更安全、更高效、更綠色的合成路線成為可能。
復雜分子和API的合成有望實現(xiàn)模塊化、自動化和智能化生產(chǎn)。
高危、不穩(wěn)定試劑和中間體的處理變得更加可控。
新反應條件的探索和工藝優(yōu)化速度加快。
它不僅是化學家工具箱中的又一利器，更是推動有機磷化學走向更高效、更安全、更可持續(xù)未來的關鍵技術之一。我們期待未來有更多突破性的研究成果涌現(xiàn)！

參考文獻：

Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277.

doi:10.1002/ejoc.202000430